Desafíos y avances recientes en el descubrimiento de fármacos para enfermedades tropicales
Hay muy pocas dianas de fármacos moleculares bien validadas para enfermedades tropicales, en parte debido a una falta de comprensión de la biología detallada de muchos de los patógenos. Por ejemplo, las funciones de muchas proteínas son desconocidas, o solo se han deducido de otros organismos. Para ayudar a seleccionar objetivos apropiados incluyen esencialidad, capacidad de tratamiento, la capacidad de ensayo y la oportunidad de selectividad sobre los ortólogos del huésped. La deficiencia de herramientas genéticas para muchos organismos relevantes para enfermedades es una razón clave por la que hay tan pocos datos de esencialidad disponibles. Sin embargo, nuevo las tecnologías están surgiendo, incluyendo CRISPR – Cas9, que ofrece la posibilidad de aumentar notablemente el número de objetivos validados disponibles en un futuro próximo.
Referencia:
De Rycker M, Baragaña B, Duce S. L, & Gilbert I. H. Challenges and recent progress in drug discovery for tropical diseases. Nature. 2018;559(7715): 498–506. doi:10.1038/s41586-018-0327-4 Disponible en: https://www.nature.com/articles/s41586-018-0327-4
Los macrófagos promueven la proliferación epitelial después de una lesión pulmonar infecciosa y no infecciosa a través de un mecanismo dependiente del factor 2 de Trébol.
Los
esfuerzos coordinados entre macrófagos y epitelios se consideran esenciales
para la curación de heridas. Los macrófagos del pulmón dependen del factor 2 de Trébol para promover la
proliferación epitelial después del daño causado por heridas estériles, Nippostrongylusbrasiliensis o sulfato de bleomicina. Inesperadamente, la
presencia de poblaciones de T, B o ILC no fue esencial para la reparación
impulsada por macrófagos. En cambio, la eliminación condicional de TFF2
en ratones flox CD11c CreTFF2
con restricción mieloide exacerbó la patología pulmonar y redujo la
expansión proliferativa de CD45 - EpCAM + pro-SPC +Células
alveolares tipo 2. Los macrófagos deficientes en TFF2 redujeron la
expresión de los genes Wnt4 y Wnt16 de Wnt, y
la reconstitución de ratones flox de Cre TFF2
de CD11c Cre TFF2 infectados con
anquilostomas con rWnt4 y rWnt16 restauró el defecto proliferativo en el
epitelio pulmonar después de la lesión. Referencia:
Hung L.-Y, Sen D, Oniskey T, Katzen J, Cohen N, Vaughan A,et al. Macrophages promote epithelial proliferation following infectious and non-infectious lung injury through a Trefoil factor 2-dependent mechanism. Mucosal Immunology.2018. Disponible en:https://www.nature.com/articles/s41385-018-0096-2
Na-APR-1 (M74) es una proteasa aspártica que se vuelve enzimáticamente inactiva por mutagénesis dirigida al sitio y es un componente antígeno candidato en la Vacuna contra el Anquilostoma Humano. La proteasa mutante ejerce la eficacia de la vacuna al inducir anticuerpos que neutralizan la actividad enzimática de la enzima de tipo salvaje (Na-APR-1wt) en el intestino del anquilostoma, privando así al gusano de su capacidad para digerir su comida de sangre. La versión mutada, Na-APR-1 (M74), luego se expresó al nivel de GMPc usando un sistema de expresión Nicotiana benthamiana (Fraunhofer, CMB, Delaware, MD), formulado con Alhydrogel, y se usó para inmunizar ratones en un estudio de rango de dosis para explorar la capacidad neutralizadora de enzimas de la IgG anti-Na-APR-1 (M74) resultante. Tan poco como 0,99 μg de Na-APR-1 (M74) recombinante podrían inducir IgG anti Na-APR-1 (M74) en ratones que eran capaces de inhibir la digestión mediada por Na-APR-1w de un sustrato peptídico en un 89%.
Imagen: Evaluación de la interacción de unión de Na-APR-1 y pepstatina A. Modelos de pepstatina A acoplados dentro del sitio activo de (A) Na-APR-1 wt o (B) Na-APR-1M74 se modelaron en catepsina D humana complejada con pepstatina A usando MODELLER 23, 24. En cada modelo, se muestra pepstatina A (azul) que interactúa con las cadenas laterales de aminoácidos que recubren el bolsillo de unión (magenta).
Ventajas y desventajas
Ventajas
Determinar partes de génes endógenos para identificar como altera el mecanismo molecular del huésped.
Aplicación de vacunas con modelos animales para identificar los resultados del estudio.
Innovar nuevos productos que pueden mejorar la calidad de vida y la intensidad de la enfermedad.
Realizar en un futuro terapia génica
Lograr un mecanismo de prevención contra la enfermedad a través de las vacunas inmunoresistentes.
Desventajas
Utilizar tecnologías biológicas y agentes patógenos para propagarlos entre la población. (bioterrorismo)
Provocar una reacción alérgica para el huésped, debido a que no se sabe como puede reaccionar cada individuo al transgénico.
Provocar una resistencia si se administra de manera inconsciente la vacuna con material transgénico.
Provocar un monopolio u oligopolio, es decir una lucración excesiva por el material obtenido en el estudio.
Contaminación genética, es decir,flujo genético no controlado hacia una población salvaje.
Referencias:
Pearson S, Jariwala R, Abbenante G, Plieskatt J, Wilson D, Bottazzi E, Loukas A. New tools for NTD vaccines: A case study of quality control assays for product development of the human hookworm vaccineNa-APR-1M74. Human Vaccines & Immunotherapeutics. 2015;11(5): 1251–1257. Disponible en:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26018444
